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Dissertation/Thesis Abstract

The CXCL10/CXCR3 Axis Cross-Talk Between Emerging T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia and Thymic Epithelial Cells
by Patil, Ashwini M., Ph.D., Universitaet Duisburg-Essen (Germany), 2019, 138; 28392137
Abstract (Summary)

Innerhalb des Thymus wird die Entwicklung von T-Zellen durch spezialisierte thymische Epithelzellen (TECs) gesteuert. Basierend auf ihrer Funktion und anatomischen Lage werden TECs in kortikale und medulläre Zellen (cTECs und mTECs) unterteilt. cTECs exprimieren den unverzichtbaren NOTCH-Liganden DLL4, der die T-Zell-Linienentscheidung kontrolliert, während mTECs eine zentrale Rolle bei der negativen Selektion von T-Zellen spielen. Erworbene NOTCH1-Mutationen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der akuten T-Zell lymphoblastischen Leukämie (T-ALL). Während der T-ALL Leukämogenese blockiert die aberrante Expression der Transkriptionsfaktoren SCL und LMO1 die T-Zelldifferenzierung und steigert die Selbsterneuerungsfähigkeit. Die Ligandenabhängigkeit der aktivierenden Wirkung von NOTCH1-Mutationen spricht für eine entscheidende Rolle von DLL4-exprimierende TECs innerhalb der T-ALL-Leukämogenese. In der vorliegenden Studie haben wir das SCL/LMO1 T-ALL Mausmodell, murine TEC Zelllinien und menschliche T-ALL Zelllinien verwendet, um die Dynamik und Funktion der TECs im T-ALL Kontext zu untersuchen. Zuerst haben wir in Co-Kulturen gezeigt, dass TEC-Zelllinien ein in vitro T-ALL unterstützendes Potenzial besitzen, das mit der mesenchymalen Zelllinie OP9 vergleichbar ist. Als nächstes wiesen wir im SCL/LMO1 T-ALL Mausmodell nach, dass präleukämische Thymozyten eine ausgeprägte Hochregulation der NOTCH1-Zielgene zeigten. Interessanterweise zeigte die Fluoreszenzmikroskopie eine relative Ausdehnung der kortikalen und eine relative Reduktion der medullären thymischen Bereiche in SCL/LMO1 Thymi. Dementsprechend war auch ein Anstieg der absoluten thymischen cTEC Zellzahlen zu verzeichnen, während die mTEC-Zahlen zurückgingen. Die Genexpressionsanalysen von sortierten SCL/LMO1 cTECs ergab eine signifikante Hochregulation der Chemokine CXCL10 und CXCL12. Bemerkenswert ist, dass CXCL12, das auch von Endothelzellen produziert wird, ein bekannter Faktor ist, der die in vivo T-ALL-Erhaltung steuert. Als nächstes untersuchten wir, ob die CXCL10-Expression durch TECs abhängig von der Interaktion mit T-ALL Zellen ist. Auffallend war, dass die CXCL10-Hochregulation in TEC-Zelllinien nur durch direkte Co-Kultur mit SCL/LMO1-Zellen induziert werden konnte, während Wildtyp-Kontrollzellen die TEC CXCL10-Expression nicht veränderten. Darüber hinaus wurden erhöhte CXCL10-Chemokinkonzentrationen in der interstitiellen SCL/LMO1-Thymusflüssigkeit nachgewiesen. Weiterhin wurde die Expression des CXCL10-Rezeptors CXCR3 auf humanen T-ALL-Zelllinien und auf SCL/LMO1-Thymozyten nachgewiesen. Schließlich zeigten wir einen CXCL10-abhängigen Überlebenseffekt in kultivierten SCL/LMO1-Thymozyten, der mit der Aktivierung des NOTCH1-Signalweges verbunden war. Zusammenfassend sprechen die erhobenen Daten für einen neuartigen T-ALL-fördernden regulatorischen Kreislauf, in dem neu entstehende T-ALL-Lymphoblasten CXCL10 innerhalb von expandierenden TECs induzieren, das über den CXCL10-Rezeptor CXCR3 positiv auf T-ALL-Zellen zurückwirkt.

Indexing (document details)
Advisor: Göthert , Joachim
Commitee:
School: Universitaet Duisburg-Essen (Germany)
School Location: Germany
Source: DAI-C 82/8(E), Dissertation Abstracts International
Source Type: DISSERTATION
Subjects: Cellular biology, Oncology, Immunology, Developmental biology
Keywords: Thymus, T cell development
Publication Number: 28392137
ISBN: 9798569974658
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