Dissertation/Thesis Abstract

Preclinical Development of an Immunotherapy against Antibiotic-Resistant Staphylococcus aureus
by Oesterreich, Babett, Ph.D., Bayerische Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg (Germany), 2015, 151; 27766761
Abstract (Summary)

Staphylococcus aureus ist ein bedeutender nosokomialer Erreger, der eine Vielzahl von Infektionen im Menschen verursacht. Besonders Krankheiten, die durch Methicillin resistente S. aureus (MRSA) verursacht werden, sind mit einer erhöhten Morbidität, einer höheren Sterblichkeitsrate und hohen medizinischen Kosten verbunden. Seine besondere medizinische Bedeutung erlangte S. aureus durch die Ausbildung von Resistenzen gegen eine Vielzahl von Antibiotika und seiner Fähigkeit auch gegen neu entwickelte Antibiotika schnell Resistenzmechanismen auszubilden. Aus diesem Grund, ist die Entwicklung von neuen Therapieansätzen von besonderer Bedeutung, um die entstandene Lücke für eine effektive MRSA-Therapie zu schließen.

In dieser Arbeit wurde ein humanisierter monoklonaler Antikörper entwickelt und charakterisiert, der spezifisch an das „immunodominant staphylococcal antigen A“ (IsaA) bindet. Dieser Antiköper wurde auf Grund seiner Eigenschaft, in einem Mausmodell effektiv S. aureus abzutöten, als vielversprechender Kandidat für eine Antikörper-Therapie ausgewählt. Der murine Vorläuferantikörper wurde mittels „CDR grafting“ humanisiert und durch die Generierung von humanisierten und murinen scFv und scFv-Fc Fragmenten, die in vergleichenden Bindungsstudien getestet wurden, konnte der Erfolg der Humanisierung beurteilt werden. Im Anschluss wurde der vollständige Antikörper mit vollständig funktionaler Fc-Region in den Isotypen IgG1, IgG2 und IgG4 hergestellt. Die Funktionalität des humanisierten Antikörpers wurde in vitro mittels aufgereinigter PMNs und Blutproben von gesunden Spendern und Patienten bestimmt, die ein hohes Risiko für S. aureus Infektionen besitzen wie Diabetiker, Dialyse-Patienten und Patienten mit arterieller Verschlusskrankheit.

Die Ergebnisse der in vitro-Studien zeigen, dass der anti-IsaA-Antikörper hUK-66 nicht nur S. aureus effektiv in Blutproben von gesunden Spendern abtötet, sondern auch in Blutproben von Patienten mit erhöhter Anfälligkeit für S. aureus Infektionen. Darüber hinaus wurde die biologische Aktivität des humanisierten Antikörpers gegen IsaA als Monotherapie und in Kombination mit einem humanisierten anti-alpha-Toxin-Antikörper (hUK-tox) in vivo in einem Maus Pneumonie Modell untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die prophylaktische Verabreichung von hUK-66 sowie die Kombination von hUK-66 und hUK-tox, die Bildung einer Staphylokokken-induzierten Pneumonie mit Todesfolge signifikant senkt.

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Advisor: Ohlsen , Knut
Commitee:
School: Bayerische Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg (Germany)
School Location: Germany
Source: DAI-C 81/7(E), Dissertation Abstracts International
Source Type: DISSERTATION
Subjects: Microbiology
Keywords: Staphylococcus aureus
Publication Number: 27766761
ISBN: 9781392560662
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