Dissertation/Thesis Abstract

B-Myb Is a Crucial Proviral Host-Factor and Is Involved in Arenavirus Mediated Tumor Suppression
by Sharma, Piyush, Ph.D., Universitaet Duisburg-Essen (Germany), 2017, 128; 10664669
Abstract (Summary)

Viren besitzen eine minimale Überlebensausstattung, die ihren Fortbestand in widrigen Umständen sichert, aber sie nicht zur unabhängigen Reproduktion befähigt. Letzteres zu kompensieren, berauben sie die Resourcen ihres Wirts und beuten die Wirts-Maschinerie zu ihrem Vorteil aus. Diese Faktoren ermöglichen in erster Linie die Virus-Replikation und führen daher zur Infektion des Wirts. Sie sind aber auch–vielleicht eher kontraintuitiv–nötig zur Sicherung der Virusreplikation in antigen-präsentierenden Zellen (antigen presenting cells; APCs), wodurch es zur Antigen-Prozessierung und -Präsentation kommt, welche widerum die Immunaktivierung auslöst, damit die Infektion beseitigt werden kann.

Das angeborene und das adaptive Immunsystem arbeiten nebeneinander, um Infektionen effektiv zu bekämpfen. Wir haben gezeigt, dass eine verstärkte Virusreplikation in den CD169+ Makrophagen der Milz wichtig für eine Immunaktivierung ist. In dieser Arbeit haben wir eine neue Funktion eines Transkriptions-Faktors identifiziert, der bereits für seine bedeutende Rolle in Zellreplikation und -proliferation bekannt ist. Die vorliegende Arbeit erarbeitet Rolle von B-Myb in der Virus-Replikation und untersucht den therapeutischen Effekt einer LCMV-Infektion bei Tumoren.

B-Myb ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor für Zellproliferation, Mitglied des DREAM-Komplexes und bekannt dafür, die Expression vielzähliger Gene zu induzieren. Hier wird gezeigt, dass B-Myb auch ein bedeutender Faktor ist, der während der Virus-Replikation aktiviert wird und dem Virus hilft, indem er die Expression verschiedener Wirts-Faktoren erhält, die für die Virion-Produktion und -Freisetzung benötigt werden. Wir haben beobachtet, dass die Aktivierung von B-Myb bei der Virus-Replikation nicht zell-spezifisch ist. Wir zeigen, dass B-Myb-abhängige frühe Virus-Replikation in der Milz wichtig für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems und somit der anti-viralen Antwort ist und das sowohl bei RNA- als auch DNA-Viren.

Zudem wird gezeigt, dass die B-Myb-abhängige Replikation eine Bedingung für die humanen Viren HSV und HIV ist. Im zweiten Teil der Arbeit wird der Effekt von B-Myb abhängiger LCMV-Replikation bei Tumoren untersucht. Interessanterweise, decken wir das Potential von LCMV als Anti-Tumor-Therapeutikum auf, dass verglichen mit onkolytischen Viren vergleichbar oder sogar effektiver ist. Wir demonstrieren, dass eine LCMV-Behandlung ein Eindringen von Immunzellen in Tumore bewirkt. Darüberhinaus wird gezeigt, dass eine LCMV-Behandlung zur Tumor-Regression aufgrund von IFN-I produzierenden Ly6C+ Monozyten führt, welches anti-angiogenetisch wirkt.

Zusammenfassend haben wir eine neue Funktion von B-Myb als Wirtsfaktor identifiziert, der die Replikation mehrerer Viren vereinfacht. Wir zeigten die Wichtigkeit B-Myb’s für die frühe Virus-Replikation, Immun-Aktivierung und Infektionskontrolle auf. Zudem etablierten wir LCMV als eine IFN-I-abhängige Anti-Tumor-Therapie.

Indexing (document details)
Advisor: Lang , Karl Sebastian
Commitee:
School: Universitaet Duisburg-Essen (Germany)
School Location: Germany
Source: DAI-C 81/5(E), Dissertation Abstracts International
Source Type: DISSERTATION
Subjects: Virology
Keywords: B-Myb, Proviral host-factor, Arenavirus mediated tumor suppression
Publication Number: 10664669
ISBN: 9781392837504
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