Dissertation/Thesis Abstract

The Effect of the Acid Sphingomyelinase/Ceramidase System on Bacterial Induced Colitis
by Meiners, Jana, Ph.D., Universitaet Duisburg-Essen (Germany), 2019, 125; 27551764
Abstract (Summary)

Sphingolipide besitzen auf Grund ihrer diversen und grundlegenden Funktion in Membranen ein großes wissenschaftliches Potential. In unterschiedlichen Studien wurde bereits der Einfluss von Sphingolipiden auf die intestinale Homöostase und auf Entzündungsprozesse im Gastrointestinaltrakt beschrieben. Bisher ist jedoch wenig über die Funktion der sauren Sphingomyelinase (eng. Acid sphingomyelinase, Asm) und der sauren Ceramidase (eng. Acid ceramidase, Ac) während einer bakteriell induzierten Kolitis bekannt.

In dieser Arbeit wurden daher erstmals die Funktionen der sauren Sphingomyelinase und sauren Ceramidase während der Citrobacter (C) rodentium induzierten Kolitis untersucht. C. rodentium ist ein gram-negatives Bakterium, welches ähnliche Entzündungsreaktionen hervorruft, die auch in Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet werden. Im Verlaufe einer 10-tägigen Infektion mit C. rodentium von Wildtyp-Mäusen zeigte sich eine signifikante Abnahme der Sphingomyelin und Ceramide Konzentrationen im Kolon. Im Gegensatz dazu führte die Infektion von Asm KO und auch Ac cKO Mäusen zu einem Anstieg der Sphingomyelin und Ceramide Konzentrationen. Interessanterweise, zeigten C. rodentium infizierte Asm KO und Ac cKo Mäuse insgesamt einen verschlechterten Habitus und erhöhte Entzündungsparameter im Kolon im Vergleich zu infizierten Wildtyp-Mäuse. Besonders auffällig war die erhöhte systemische Ausbreitung des normalerweise nicht-invasiven Bakteriums in die Leber und Milz von Asm KO und Ac cKO Tieren. Intestinale Makrophagen stellen die erste immunologische Verteidigungslinie gegen pathogene Erreger des Darms dar. Interessanterweise führte die Inhibition von Asm und Ac in Mäusen weder zu einer unterschiedlichen Frequenz von Makrophagen, noch zur Veränderungen in der Phagozytose-Aktivität. Ebenfalls konnten keine Unterschiede in der Effektivität bei der Abtötung von phagozytierten Bakterien festgestellt werden.Die vollständige Eliminierung der C. rodentium Infektion benötigt eine effiziente adaptive Immunantwort. Dabei spielen vor allem Th1 und Th17 Zellen in der Lamina Propria (LP) eine entscheidende Rolle. Interessanterweise, führte die Inhibition von Asm/Ac mittels Amitriptylin zu einer signifikant erhöhten Infiltration der LP mit Th1 und Th17 Zellen. Im Gegensatz dazu war die Frequenz an regulatorischen T-Zellen (Tregs) in diesen Tieren im Vergleich zu infizierten Wildtyp-Tieren reduziert. Dieses Ungleichgewicht zwischen Effektorzellen und Tregs während der C. rodentium Infektion bei Asm/Ac Inhibition ist vermutlich die Ursache für die unkontrollierte Darmpatholgie.Zusammengefasst konnte erstmals eine protektive Funktion von Asm und Ac in der bakteriell-induzierten Kolitis gezeigt werden. Der maßgebliche Einfluss dieser Enzyme auf die erworbene Immunantwort ist essentiell für eine erfolgreiche Eliminierung von C. rodentium.

Indexing (document details)
Advisor: Westendorf , Astrid
Commitee:
School: Universitaet Duisburg-Essen (Germany)
School Location: Germany
Source: DAI-C 81/2(E), Dissertation Abstracts International
Source Type: DISSERTATION
Subjects: Biology
Keywords: Acid sphingomyelinase/ceramidase system, Bacterial induced colitis
Publication Number: 27551764
ISBN: 9781392722220
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