Dissertation/Thesis Abstract

Elucidating the Mechanism of Action of Antimicrobial Peptides by Means of Computational Approaches
by de Miguel Catalina, Alejandra, Ph.D., Technische Universitaet Berlin (Germany), 2017, 289; 10989726
Abstract (Summary)

Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze und einige Parasiten besitzen die inhärente Fähigkeit, die Aktivität eines antimikrobiellen Mittel -Antibiotika, Antiviren und Antimalaria- gegen sie einzustellen. Diese Eigenschaft ist bekannt als antimikrobielle Resistenz (AMR) und verursacht mit der Zeit die Ineffektivität von Standard-Behandlungen, hilft Infektionen zu bestehen und das verbreiten auf andere Wirte. AMR ist eine der größten Bedrohungen für die globale Gesundheit, die jedes Land und jeden einzelnen Bürger betrifft. Krankenhausaufenthalte werden verlängert, was höhere medizinische Kosten und erhöhte Mortalität verursacht. In diesem Jahr (Februar 2017) veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erstmals eine Liste von Antibiotika-resistenten "prioritären Pathogenen", die ausgewählte Bakterienfamilien enthält, die die höchste Bedrohung für die menschliche Gesundheit darstellen und die Dringlichkeit der erforderlichen neuen Antibiotika zur Bekämpfung von AMR schildert. Angesichts der Tatsache, dass gerade in Europa 25.000 Menschen an einem "Superbug" pro Jahr sterben, ist die Priorität der Gestaltung neuer, effizienter Antibiotika zweifellos eine prioritäre Aufgabe.

So wurde als Alternative zu den vorherrschenden Antibiotika die Aufmerksamkeit auf die antimikrobiellen Peptide (AMPs) gelegt. Zahlreiche Studien haben ihre Wirksamkeit gegen multidrugresistente Bakterien beschrieben. AMPs, die auch als Wirtsverteidigungspeptide (HDPs) bezeichnet wurden, wurden in allen multizellulären lebenden Organismen gefunden. AMPs haben abgesehen von antimikrobiellen Eigenschaften, wichtige Rollen in intrazellulären Prozessen. Leider gibt es unzureichende Kenntnisse über den Wirkmechanismus, um ihre bakteriziden Wirkungen zu entfalten. Mit dem Ziel, Licht auf molekularer Ebene des zugrundeliegenden antimikrobiellen Wirkmechanismus zu erhalten, wurde ein kombinierter theoretischer Ansatz bestehend aus i) Allatom-Molekulardynamik (MD) Simulationen und ii) Entwicklung von Markov State Modellen (MSMs) angewendet. Von den mehr als 2.000 natürlich und synthetischen berichteten AMPs, wurden zwei verschiedene Familien in der aktuellen Studie ausgewählt. Zuerst wurden Bakteriocine von Gram-positiven Bakterien untersucht, die die kaum untersuchten Lanthipeptide exprimieren, die zwei Komponenten-Lantibiotika, das Lichenicidin-Lantibiotikum. Zweitens wurde von der Säugetier-Kathelicidin-Familie das einzige von Menschen produzierte Kathelicidin gewählt, nämlich LL-37 und zwei verkürzte Derivate, die als LL-32 und LL-20 bekannt sind.

Aus beiden Studien war es möglich, zum ersten Mal mit atomistischen Details den unvoreingenommenen Wechselwirkungsweg von Lichenicidin mit der Lipid-II-Strukturuntereinheit der Peptidoglykanschicht sowie dem Wechselwirkungsweg von Cathelicidinen mit Membranoberflächen zu bestimmen. Das Verständnis der Interaktionswege mit einem atomistischen Detail wird zweifellos zur rationalen Gestaltung verbesserter antimikrobieller Medikamente beitragen, um die ständig wachsende AMR einer großen Fülle von Pathogenen zu bekämpfen.

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Advisor: Süssmuth, Roderich
Commitee: Mroginski, Maria Andrea, Lohner, Karl
School: Technische Universitaet Berlin (Germany)
School Location: Germany
Source: DAI-C 81/1(E), Dissertation Abstracts International
Source Type: DISSERTATION
Subjects: Microbiology
Keywords: Antimicrobial peptides
Publication Number: 10989726
ISBN: 9781392581100
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